Zijn acceptatie van de hoofdrol van een net overleden steracteur in de Nederlandse film Wings of Fame (Otakar Votocek, 1990) was cruciaal voor de financiering. De zoon van een Ierse bookmaker en een Schotse moeder groeide op in Leeds. Aanvankelijk wilde hij journalist worden, maar na een korte loopbaan bij de marine belandde hij op de Royal Academy of Dramatic Arts, als klasgenoot van Richard Harris, Albert Finney en Alan Bates. Speelde enige tijd toneel, vooral in Bristol, en maakte zijn onopvallende filmdebuut in de Disneyproductie Kidnapped (Robert Stevenson, 1960). Na een rol tegenover Anthony Quinn in de Eskimofilm The Savage Innocents (Nicholas Ray, 1960) en tegenover Aldo Ray in The Day They Robbed the Bank of England (John Guillermin, 1960), kreeg hij onverwachts als vrijwel onbekende de hoofdrol van T.E. Lawrence in Leans prestigeproductie, die Marlon Brando en Finney hadden afgewezen. Sindsdien kleeft aan O’Toole een zekere legendevorming, nog versterkt door zijn neiging tot overmatig alcoholgebruik. Hij trad op in films als Joseph Conrads Lord Jim (top-billed in titelrol; Richard Brooks, 1965), tegenover Peter Sellers in de door Woody Allen geschreven komedie What’s New Pussycat (Clive Donner, 1965), tegenover Audrey Hepburn in How to Steal a Million (William Wyler, 1966),
als de Drie Engelen in Dino De Laurentiis’ superproductie La Bibbia/The Bible: In the Beginning… (John Huston, 1966), naast Omar Sharif in The Night of the Generals (Anatole Litvak, 1967), Great Catherine (top-billed; Gordon Flemyng, 1968), als alcoholist in Country Dance (top-billed; J. Lee Thompson, 1970), tegenover zijn toenmalige echtgenote Sian Phillips in de titelrol van Murphy’s War (Peter Yates, 1971), tegenover Elizabeth Taylor en Richard Burton in Dylan Thomas’ Under Milk Wood (Andrew Sinclair, 1972), als Don Quixote tegenover Sophia Lorens Dulcinea in de musical Man of La Mancha (top-billed; Arthur Hiller, 1972), Rosebud (top-billed; Otto Preminger, 1975), als Robinson Crusoe in Man Friday (top-billed; Jack Gold, 1975), als Roemeense graaf in het Mexicaanse Foxtrot (top-billed tegenover Charlotte Rampling en Max Von Sydow; Arturo Ripstein, 1976), Power Play (Martyn Burke, 1978), Zulu Dawn (Douglas Hickox, 1979), als Tiberius in de edelporno Caligola/Caligula (Tinto Brass. 1979), Supergirl (Jeannot Szwarc, 1984), Creator (top-billed; Ivan Passer, 1985), tegenover Robin Williams in Club Paradise (Harold Ramis, 1986), The Last Emperor (Bernardo Bertolucci, 1987), High Spirits (top-billed; Neil Jordan, 1988),
tegenover Rutger Hauer en Nastassia Kinski in In una notte di chiaro di luna/Up to Date (Lina Wertmüller, 1989), tegenover Sharif en Christopher Lee in The Rainbow Thief (top-billed; Alejandro Jodorowsky, 1990), King Ralph (David S. Ward, 1991), Isabelle Eberhardt (Ian Pringle, 1991), Rebecca’s Daughters (Karl Francis, 1992), als Sir Arthur Conan Doyle in FairyTale: A True Story (Charles Sturridge, 1997), top-billed tegenover Ben Affleck en Liev Schreiber in Phantoms (Joe Chappelle, 1998), het Belgisch-Nederlands-Australische Molokai: The Story of Father Damien/Damiaan (Paul Cox, 1999), het Canadese Global Heresy/Rock My World (top-billed; Sidney J. Furie, 2002), Bright Young Things (Stephen Fry, 2003), als Priamus in Troy (Wolfgang Petersen, 2004), een remake van Lassie (top-billed; Sturridge, 2005), als profeet in One Night with the King (Michael O. Sajbel, 2006), Stardust (Matthew Vaughn, 2007), Dean Spanley (Toa Fraser, 2008), Christmas Cottage (Michael Campus, 2008) en het nog uit te brengen Katherine of Alexandria (Michael Redwood, 2014).